Alcuni individui con alcune mutazioni che causano la fibrosi cistica non mostrano il grado di fenotipo ad esso associato, questo fenomeno genetico e’ noto come penetranza incompleta o ridotta. Altre mutazioni implicano la presenza di un fenotipo con gravita’ differente, definendo cosi’ una malattia ad espressività variabile.
Per quanto riguarda la fibrosi cistica sono descritte nelle letteratura varianti con comportamento diverso dal punto di vista del fenotipo che provocano. In realtà vi è una classificazione delle mutazioni: gravi, moderati, miti e polimorfismi funzionali. Diverse combinazioni di questi tipi di mutazioni producono diversi gradi di malattia
Negli screening della popolazione, le variazioni lievi e i polimorfismi funzionali possono essere difficile, per una corretta interpretazione del possibile fenotipo clinico risultante dalla combinazione con mutazioni equivalenti, o anche in caso di forme moderata o grave. L’allele 5T è una variante del DNA o polimorfismo situato nell’ introne 8 del gene della fibrosi cistica (CFTR gene). Questa variante corrisponde ad una sequenza di cinque timina (“TTTTT”) che è presente nel DNA di circa il 5% degli individui nella popolazione generale.Questo polimorfismo dell’introne 8 ha tre tipi o forme di alleli 5T, 7T e 9T. Dal momento che tutti gli individui hanno due copie di ogni gene, la formula per esprimere il risultato (genotipo) di determinare questo polimorfismo è con la nomenclatura 5T/7T, 7T/7T, 7T/9T, etc. L’allele 5T è un polimorfismo funzionale, cioè, può influenzare la produzione e la funzione della proteina CFTR (7T e 9T le forme, come le combinazioni tra di loro, sono sequenze normali senza rilevanza).
L’allele 5T mostra penetranza incompleta perché dipende in realtà a sua volta da un altro adiacente al polimorfismo di sequenza del DNA; questo è chiamato polimorfismo (TG). Questo è a sua volta una sequenza ripetuta (TG) in tre modi: 11TG, 12TG e 13TG.Secondo la letteratura, quando una copia del gene CFTR contenente l’allele 5T indipendentemente   dall’allele TG si combina con un’altra copia CFTR  che porta  grave mutazione può derivare un fenotipo normale con sintomi non classici della fibrosi cistica. Così, una persona con una grave mutazione in una copia e 5T/11TG nell’altro, non hanno la CF ed è improbabile che si sviluppi CF non classica, ma non impossibile; se di sesso maschile, è probabile è che presentera’ agenesia dei vasi deferenti, e quindi la sterilità. Altre possibili combinazioni dell’ allele 5T possono essere quello di una grave mutazione e 5T/12TG o grave mutazione e 5T/13TG, in entrambi i casi è più probabile, anche se non certo, che non sviluppano i sintomi classici di CF, e persino CF classica, soprattutto per le combinazioni con 5T/13TG allele.
Se un/a paziente risulta essere portatore/a  dell’allele 5T, lo studio fibrosi cistica è indicato nel partner/donatore? Poiché non è possibile quantificare il rischio di sintomi di sviluppo legate alla fibrosi cistica in individui che ereditano un allele 5T oltre alla severa mutazione, la nostra raccomandazione se la/il paziente è incluso nella donazione di gameti testare il donatore/a per evitare rischi. Se i pazienti sono in corso per eseguire un trattamento con i proprie gameti, la nostra raccomandazione è quello di informare la coppia di che significa che la presenza dell’allele 5T. Nel caso in cui i pazienti scelgono di condurre lo studio e se il partner e’ portatore di grave mutazione dovrebbe essere informati che, dal momento che l’allele 5T ha penetranza incompleta, se si hanno sintomi teoricamente non sarà grave, se il vostro partner si rivela portatore di una mutazione grave si puo’ ricorrere alla diagnosi preimpianto.

Concludo dicendo che la raccomandazione generale è che si dovrebbe segnalare solo la presenza di un allele 5T se contemporaneamente viene rilevato R117H variante o se presentati sintomi isolati nel paziente, ad esempio, un maschio o una paziente con agenesia pancreatite, ecc

Mauro Cozzolino

Mauro Cozzolino

Dr. Mauro Cozzolino
Ginecologista.Especialista em Medicina Reprodutiva
Unidade de Medicina Reprodutiva
Mauro Cozzolino