Eziopatogenesi della calcolosi renale

La formazione di calcoli nelle vie urinarie consegue all’alterazione di un complesso equilibrio tra sostanze favorenti (calcio, fosforo, ossalato, acido urico, cistina, xantine) e sostanze inibenti la litogenesi (citrato, magnesio).

I meccanismi in causa sono: sovrasaturazione (nucleazione omogenea), matrice mucoproteica (nucleazione eterogenea), carenza di inibitori.

Possiamo distinguere le condizioni patologiche correlate alla genesi della calcolosi in:

  • condizioni litogene pre renali, cioè dipendenti da disordini metabolici, ormonali o di alimentazione quali l’ipercalciuria, l’iperossaluria, l’iperuricemia, la cistinuria, la disidratazione, l’ipocitraturia;
  • condizioni litogene renali legate a patologie del nefrone quali l’acidosi tubulare renale e la cistinuria;
  • condizioni litogene metarenali dipendenti da patologie di tipo ostruttivo e/o infettivo della via escretrice, sia su base malformativa congenita che acquisita.

Il ruolo predominante tra le sostanze favorenti la litogenesi è svolto da calcio, ossalato  e acido urico e tra le sostanze inibenti dai citrati e dal magnesio urinari.

La composizione delle urine è direttamente correlata alla dieta, per cui l’attenzione alla dieta è fondamentale per la prevenzione della calcolosi.

 

 

Sostanze favorenti la litogenesi

 

Calcio

Essendo l’ipercalciuria associata alla calcolosi renale, in passato si riteneva che riducendo l’assunzione di calcio si potesse ridurre il rischio di calcoli renali. In realtà, se la restrizione di calcio è troppo severa, aumenta l’assorbimento intestinale di ossalato. In pratica il calcio si lega con l’ossalato nell’intestino riducendo il rischio di formazione di calcoli renali. Dunque, sono poco adeguati i consigli di ridurre l’uso di latticini e acque ad alto tenore di calcio, mentre è molto più importante avere una dieta normocalcica (i LARN, Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti, del 2012 indicano un apporto giornaliero di 700-1300 mg), facendo anche attenzione ad altri nutrienti che influenzano la calciuria, come ad esempio carboidrati raffinati, sodio, potassio e proteine (Borghi L, et al. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria; N Engl J Med. 2002 Jan 10;346(2):77-84).

Il calcio introdotto con gli alimenti è assorbito sia dal tenue che dal colon, più nei segmenti iniziali che in quelli distali. Il fattore chiave nell’assorbimento intestinale è la vitamina D in forma attiva. L’attivazione della vitamina D è inversamente proporzionale all’assunzione di calcio (elevata per diete a basso contenuto di calcio, ridotta per diete ad elevato contenuto di calcio) così da mantenere costante l’assorbimento di calcio nonostante la variabilità nell’introito (Calcium Metabolism (chapter 18). In: Massry SG, Glassock RJ, ed. Massry & Glassock’s Textbook of Nephrology (4th edition), Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001; 308-40).

La biodisponibilità del calcio non è costante ed è elevata solo nei cibi che contengono lattosio. Si stima che l’assorbimento netto di calcio, calcolato sottraendo all’assorbimento assoluto la quota di calcio endogeno secreto nel lume intestinale, sia pari al 15-30% del calcio presente in una dieta media normale. In un individuo adulto in equilibrio stabile, in cui formazione e riassorbimento osseo siano quantitativamente equivalenti, la quota di calcio assorbito a livello intestinale viene per intero ritrovata nelle urine così da evitare fenomeni di accumulo o di carenza di calcio. Il metabolismo del calcio è regolato dal paratormone, attraverso una stimolazione del riassorbimento di calcio nel tubulo distale.

L’ipercalciuria può essere sostenuta da:

  • eccessivo assorbimento intestinale,
  • eccessivo riassorbimento osseo,
  • diminuzione del riassorbimento tubulare renale.

Nelle urine il calcio come sale di ossalato o di fosfato non è molto solubile e, quando in eccesso, precipita e determina la formazione di calcoli.

Il consiglio è di non ridurre calcio e ossalati ma assumerli senza esagerare. Assumere meno calcio può aumentare l’assorbimento intestinale di ossalato. Le recidive di calcoli di ossalato di calcio in pazienti con ipercalciuria sono minori in coloro che assumono una dieta a normale contenuto di calcio (1200 mg al giorno) rispetto a coloro che assumono un basso apporto di calcio (400 mg al giorno).

 

 

Ossalato

L’ossalato di calcio è un sale di calcio dell’acido ossalico, un composto che si presenta in cristalli aghiformi, noti in botanica come rafidi. Nelle piante questi aghi appuntiti alle estremità e racchiusi in vacuoli, rappresentano un meccanismo di difesa contro gli erbivori. La presenza di questi microscopici cristalli è responsabile della sensazione di bruciore intenso alla bocca e alla gola che alcune persone avvertono dopo aver ingerito alimenti ricchi di ossalato: spinaci, rabarbaro, prezzemolo, erba cipollina, bietola, barbabietole rosse, ma anche cavoli, sedano, verza, cicoria, indivia, porri, rape, scarola, soia, fagioli, tofu, melanzane, pomodori, crusca di frumento, mais, noci, mandorle, nocciole, arance, kiwi, frutti di bosco, uva nera, fichi, le foglie di tè, caffè, cacao, cioccolato. Questi sono gli alimenti più ricchi di ossalato, ma l’ossalato si trova in tutti gli alimenti vegetali, per cui è impossibile escluderlo dalla dieta.

L’ossalato nell’organismo ha due origini diverse: una quota viene assorbita nel grosso intestino da alimenti vegetali e una quota deriva dal metabolismo dell’acido ascorbico, di alcuni aminoacidi come la glicina, l’idrossiprolina (un amminoacido idrossilato del collagene, non utilizzabile per la sintesi proteica) e il glicolato (un α-idrossiacido intermedio del metabolismo vegetale). L’acido ascorbico a dosi elevate (2 g/die) può aumentare l’ossaluria.

 

L’ossalato introdotto con la dieta viene assorbito per meno del 20% (Holmes RP, Goodman HO, Assimos DG. Contribution of dietary oxalate to urinary oxalate excretion. Kidney Int 2001; 59: 270-6) perché

  • nel lume intestinale una quota si lega agli ioni calcio a formare sali insolubili e non assorbibili,
  • una quota (70-100 mg/giorno) viene metabolizzata e degradata da batteri presenti nel lume intestinale come l’Oxalobacter formigenes (Allison MJ, Cook HM, Milne DB, Gallagher S, Clayman RV. Oxalate degradation by gastrointestinal bacteria from humans. J Nutr 1986; 116: 455-60), un batterio Gram-negativo strettamente anaerobio, di cui l’ossalato rappresenta la principale fonte energetica (Al-Wahsh I, et al., Acute probiotic ingestion reduces gastrointestinal oxalate absorbtion in healthy subjects; Urol Res. 2012 Jun;40(3):191-6). L’assenza di questo batterio nell’intestino potrebbe spiegare la differenza nella tendenza individuale alla formazione di calcoli (Jiang J, et al., Impact of dietary calcium and oxalate, and Oxalobacter Formigenes colonization on urinary oxalate excretion; J Urol. 2011 Jul;186(1):135-9).

 

L’ossalato presente nell’organismo è un prodotto terminale, come l’acido urico, cioè una sostanza non ulteriormente metabolizzabile. L’unico modo di eliminarlo è un meccanismo di secrezione tubulare nel tubulo prossimale del rene. Quindi, l’iperescrezione di ossalato con le urine (iperossaluria) può riflettere un eccesso di ossalato proveniente dall’intestino (iperassorbimento di ossalato o diminuzione dell’introito di calcio) o un eccesso di ossalato generato dal metabolismo endogeno. Una volta escreto nelle urine, l’ossalato è scarsamente solubile come sale di calcio e, quando in eccesso, precipita. (Williams AW, Wilson DM. Dietary intake, absorption, metabolism, and excretion of oxalate. Semin Nephrol 1990; 10: 2-8). L’escrezione renale giornaliera di ossalati in un individuo sano è di 10-40 mg/24h, concentrazioni superiori sono considerate come iperossaluria.

Non è necessario eliminare i cibi che contengono ossalati. L’iperossaluria va trattata con diete povere in lipidi e con supplementi di calcio (Calcio gluconato e Calcio carbonato cp 1g) per aumentare la quota di calcio che lega gli ossalati in un complesso inassorbibile e probiotici, Bifidobatteri e Lattobacilli, per degradare l’ossalato.

 

Probiotici

Oxalobacter formigenes

Lo stile di vita e la dieta occidentale provocano alterazioni dell’equilibrio del microbioma umano. Secondo una ricerca della Nephrology Division New York University, pubblicata nel dicembre 2016 sull’International Journal of Surgery, la composizione del microbioma intestinale è correlata con la formazione di calcoli renali e può essere modificato dalle terapie antibiotiche.

L’Oxalobacter formigenes è in grado di scomporre l’ossalato di calcio riducendone l’assorbimento (riduzione del rischio di calcoli del 70%), per cui l’iperossaluria può essere causata da una ridotta degradazione degli ossalati legata all’assenza dell’Oxalobacter formigenes nel microbioma intestinale. La presenza di questo batterio nel microbioma umano è molto variabile ed è correlata con l’esposizione agli antibiotici, responsabili della sua riduzione che può essere consistente e a lungo termine. Per esempio, nei pazienti affetti da fibrosi cistica, che hanno un rischio 70 volte superiore a un soggetto sano di sviluppare urolitiasi da ossalato di calcio, la steatorrea e l’uso prolungato di antibiotici può impedire la colonizzazione e distruggere le colonie presenti di Oxalobacter formigenes, causa di degradazione ridotta degli ossalati.

 

Bifidobatteri e Lattobacilli

I tentativi di colonizzazione da parte dell’Oxalobacter Formigines somministrato come probiotico sono falliti perché non riesce a colonizzare stabilmente l’intestino umano se non nei primi mesi di vita. Si è, quindi, cercato di individuare specie batteriche in grado di svolgere la stessa azione, selezionandole tra batteri in grado di colonizzare l’intestino umano, come i Lattobacilli e i Bifidobatteri, che sono in grado di ridurre lo stato d’infiammazione intestinale e di diminuire la permeabilità della mucosa intestinale. Sono comunque necessari ulteriori studi clinici sull’uomo.

I bifidobatteri mostrano minore capacità di degradare gli ossalati rispetto ai lattobacilli: B. lactis il 60.6% di degradazione e B. animalis il 49%. I lattobacilli sono più efficaci, il Lactobacillus acidophilus con i ceppi LA-14 e NCFM raggiunge un potere degradativo dell’acido ossalico del 100%, pari a quello dell’Oxalobacter formigenes. Anche il Lactobacillus gasseri dà ottimi risultati.

Acido urico

L’acido urico deriva dall’ossidazione delle basi puriniche esogene ed endogene, cioè derivanti dal turnover delle nucleoproteine, ed è escreto per 1/3 dall’intestino (nel cui lume viene ulteriormente metabolizzato e degradato dai batteri) e per 2/3 dal rene, ed è ben solubile in urine alcaline. L’escrezione renale di acido urico è il risultato di un bilancio complesso tra filtrazione glomerulare e secrezione e riassorbimento tubulare. L’escrezione renale è peggiorata dall’ipovolemia, da alcuni farmaci (diuretici, aspirina) e dall’alcool (l’acido lattico compete per la secrezione tubulare).

Un aumento della produzione di acido urico può essere determinato da eccessi dietetici che comportino un’elevata introduzione di cibi ricchi di purine, contenute soprattutto in prodotti di origine animale: frutti di mare, acciughe, sardine sott’olio, aringa, crostacei, caviale, frattaglie, fegato, rognone, estratti e brodo di carne, cacciagione, carni rosse, dolcificanti e alcolici. L’etanolo stimola il catabolismo delle purine nel fegato. Questi cibi fanno aumentare l’escrezione urinaria di acido urico e tendono a rendere le urine più acide, favorendone la precipitazione.

L’escrezione urinaria di acido urico a dieta libera è in genere inferiore ai 900 mg/24 ore. Nelle urine l’acido urico non è molto solubile e, se in eccesso, tende a precipitare. La solubilità dell’acido urico aumenta con l’alcalinizzazione del pH urinario al punto che la sola terapia medica con alcalinizzanti urinari riesce a dissolvere i calcoli.

 

 

Sostanze inibenti la litogenesi

 

Acido citrico

E’ un prodotto intermedio del metabolismo ossidativo, sintetizzato dal fegato e dal rene, la cui escrezione urinaria è regolata dall’equilibrio acido-base. Il citrato, filtrato dal glomerulo, è riassorbito dalle cellule del tubulo prossimale dove è utilizzato nel metabolismo ossidativo. L’equilibrio acido-base modula il riassorbimento prossimale attraverso effetti sul metabolismo cellulare del citrato. L’acidosi, comunque indotta, aumenta il consumo mitocondriale di citrati, riducendone la concentrazione citoplasmatica, la quale ne accelera quindi il riassorbimento dal lume tubulare verso l’interno della cellula tubulare. L’opposto si verifica nell’alcalosi. Non c’è secrezione tubulare di acido citrico. La citraturia è compresa tra 300 e 1300 mg/24 ore.

Il citrato di potassio ha un’efficace azione inibente sulla formazione dei calcoli in quanto alcalinizza le urine, si lega al calcio e previene la formazione di cristalli di calcio con ossalati o fosfati. Un altro meccanismo protettivo indotto dal citrato urinario, è un potenziamento degli effetti della proteina Tamm-Horsfall che inibisce l’aggregazione dei cristalli di ossalato di calcio e che tende a precipitare quando il pH urinario diventa acido.

Una fonte naturale di citrato sono limoni (5-7%), lime, arance, pompelmo, melone.

 

 

Magnesio

Il Mg compete con il calcio nel legame con l’ossalato, formando un sale maggiormente solubile dell’ossalato di calcio, pertanto è considerato uno degli inibitori più efficaci della cristallizzazione e precipitazione dei cristalli di ossalato di calcio.

 

 

Dieta per la Calcolosi Urinaria

 

Una dieta iperproteica, con prevalenza di proteine animali, può aumentare il rischio di calcolosi ossalica e uratica, in quanto riduce il pH urinario aumentando l’escrezione acida netta, aumenta il riassorbimento di sali di calcio dalle ossa, aumenta l’escrezione urinaria di calcio e acido urico e riduce la citraturia. Per quanto riguarda la dieta vegetariana, c’è la credenza che possa favorire la formazione di calcoli di ossalato di calcio, ma una restrizione alimentare di ossalato non riduce il rischio di calcolosi di ossalato di calcio. Per la formazione dei calcoli di ossalato di calcio sono necessari non solo elevati livelli urinari di ossalati, ma anche di calcio e, mentre sono pochi i cibi vegetali che aumentano l’escrezione urinaria di ossalati (es. spinaci, noci, cioccolato, mandorle, arachidi e fragole), tutti i cibi animali aumentano l’escrezione di calcio, con perdita di calcio dalle ossa.

Una dieta ricca di calcio non predispone alla calcolosi se non è associata ad un’elevata assunzione di proteine animali e di carboidrati raffinati, e anzi, può prevenirla perché il calcio si lega all’acido ossalico nell’intestino, riducendone l’assorbimento.

Quindi, il consiglio è di non ridurre nè calcio nè ossalati, ma assumerli senza esagerare e, quando si assumono alimenti ricchi di ossalati, è utile associare latticini o integratori di calcio in modo da ridurne l’assorbimento intestinale.

 

 

Prevenzione dei calcoli renali

 

  • Tenere sotto controllo il peso, iniziando anche un programma di attività fisica. Sovrappeso (BMI>25), obesità (BMI>30), insulino-resistenza e diabete mellito aumentano il rischio di calcoli renali.

 

  • LIQUIDI. L’assunzione di liquidi deve essere tale da ottenere un volume urinario di 2-2.5 litri nelle 24 ore. Sono da preferire le acque povere di sodio e ricche di calcio, di magnesio e di bicarbonato che favoriscono l’escrezione di citrato. Non è stata dimostrata l’associazione fra durezza (il contenuto totale di sali di calcio e magnesio) dell’acqua e rischio di calcolosi (Schwartz 2002), anzi un’eccessiva riduzione dell’apporto di calcio sembra aumentare l’escrezione urinaria di ossalati e la formazione di calcoli (Caudarella R 1998). Meglio evitare le bibite dolci per l’elevato contenuto di zucchero perché sono associate con l’aumento dell’escrezione di ossalato (Ferraro PM, et al. Soda and other beverages and the risk of kidney stones; Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Aug;8(8):1389-95).

 

  • SODIO.  Il sodio e il potassio (frutta e verdura) hanno effetti opposti sulla calciuria, il primo l’aumenta e il secondo la diminuisce. Ridurre l’apporto di sale perché il sodio provoca una riduzione del riassorbimento di calcio a livello dei tubuli renali e quindi aumenta l’escrezione urinaria di calcio, riduce il pH delle urine e l’escrezione di citrato. Evitare i cibi trattati con sale, formaggi stagionati, insaccati, cibi in scatola, in salamoia, essiccati o affumicati, dadi ed estratti di carne, salse. Il consumo di sale non dovrebbe superare i 6 g al giorno (=2,4 g di sodio). Aggiungere il sale (meglio sale marino integrale) solo nell’acqua di cottura di pasta e riso e sostituirlo con limone, aceto, aglio, cipolla, erbe aromatiche, spezie (basilico, salvia, menta, rosmarino, timo) e spezie (cannella, zenzero, peperoncino, zafferano, curry).

 

  • Carboidrati raffinati. Ridurre l’apporto di carboidrati raffinati e di zuccheri semplici perché sono correlati con una riduzione del riassorbimento tubulare di calcio, forse per un’anomala risposta insulinica, e aumentano quindi la sua escrezione. Il ruolo del fruttosio appare controverso. L’iperglicemia e la durata della malattia diabetica si associano a un aumento del riassorbimento osseo e all’ipercalciuria.

 

  • Proteine animali. Ridurre l’apporto di proteine animali perché rendono più acide le urine in quanto contengono una quota maggiore di aminoacidi solforati (metionina e cisteina) rispetto alle proteine vegetali. L’abbassamento del pH causa un aumento della mobilizzazione di calcio dalle ossa e una riduzione del riassorbimento tubulare del calcio con conseguente aumentata escrezione urinaria di calcio e una riduzione dell’escrezione di citrato. Le proteine animali sono fonte di purine e contribuiscono all’aumento di acido urico nelle urine. Una sufficiente quantità di proteine (insieme a vitamina D e calcio) è necessaria per la salute delle ossa (Bonjour JP, Protein intake and bone health; Int J Vitam Nutr Res. 2011 Mar;81(2-3):134-42), ma l’apporto di proteine dovrebbe essere limitato a 0.8 g per Kg di peso corporeo al giorno. Anche per la calcolosi cistinica è opportuno limitare le proteine animali ricche di metionina, precursore della cistina:  uova, carne, latte vaccino, frutta secca.

 

  • Grassi. Privilegiare cibi con basso contenuto di grassi saturi e maggiore tenore di grassi monoinsaturi e polinsaturi. I grassi nel lume intestinale legano gli ioni calcio, per cui si riduce la formazione di sali di ossalato di calcio non assorbibili e aumenta la quantità di ossalato libero disponibile per l’assorbimento.

 

  • Verdura e frutta. Privilegiare verdura, frutta (evitando quella molto zuccherina) e legumi perché rendono le urine meno acide e, con la ricchezza di potassio, riducono l’eliminazione di calcio nelle urine. I vegetariani hanno un rischio ridotto del 50% di andare incontro a calcolosi renale.

 

  • Metodi di cottura. Preferire metodi di cottura come il vapore, microonde, griglia o piastra, pentola a pressione, piuttosto che la frittura, la cottura in padella o i bolliti di carne. Cucinare senza grassi aggiunti.

 

  • Citrato. Assunzione di integratori di citrato di sodio, di potassio e di magnesio (30 – 60 mEq o 4 g al giorno) o di alimenti ricchi di acido citrico è utile perché il citrato alcalinizza le urine, si salifica con il calcio riducendone la quota libera nelle urine, e inibisce la cristallizzazione. Il Mg compete con il calcio nel legame con l’ossalato, formando un sale più solubile dell’ossalato di calcio. La semplice aggiunta di succo di limone all’acqua favorisce l’escrezione urinaria di citrato (ne contiene il 5-7%).

 

  • Probiotici. Assumere probiotici, in particolare Lactobacillus acidophilus e Bifidobatteri perché sono in grado di scomporre l’ossalato di calcio riducendone l’assorbimento. L’Oxalobacter formigenes non è ancora inserito nella lista dei probiotici.

 

  • Allopurinolo in caso di eccessiva formazione di acido urico.

 

  • Phyllantus niruri. Erba Chanca piedra o spacca pietra determina il rilascio di glicosamminoglicani con impedimento dell’aggregazione dei cristalli di ossalato di calcio. (Paolo Campagna. Farmaci vegetali. Minerva Medica, maggio 2008)

 

 

 

CALCOLOSI URINARIA  nelle MALATTIE INTESTINALI

 

I pazienti con Malattiae infiammatorie croniche dell’intestino (IBD Inflammatory Bowel Disease) hanno un rischio molto elevato di calcoli urinari di ossalato di calcio, acido urico e di calcio-fosfato.

La formazione di calcoli di ossalato in corso di malattia intestinale è dovuta all’iperossaluria intestinale, un aumento patologico dell’ossaluria secondario ad iperassorbimento intestinale di ossalato a livello del colon. L’iperossaluria intestinale colpisce anche i pazienti con resezione ileale ed è sostenuta da vari meccanismi:

  • malassorbimento di grassi che legano gli ioni calcio presenti nel lume intestinale, riducendo in tal modo i sali di ossalato di calcio non assorbibili e aumentando la quantità di ossalato libero che viene assobito;
  • eccessiva permeabilità della parete intestinale colpita dall’infiammazione;
  • dismicrobismo intestinale con riduzione di batteri metabolizzanti l’ossalato quali l’Oxalobacter formigenes;
  • nutrizione parenterale prolungata con aumento della produzione endogena di ossalati.

I calcoli di acido urico si osservano in casi con diarrea abbondante o stomie del tenue. La perdita di fluidi e bicarbonati con la diarrea comportano urine iperconcentrate ed acide e ipocitraturia secondaria all’acidosi.

I calcoli di fosfato di calcio, meno frequenti, si osservano nei pazienti a lungo allettati a causa dell’elevato riassorbimento osseo con conseguente aumento dell’escrezione urinaria di ioni calcio e fosfato.

 

 

PREVENZIONE DELLE RECIDIVE DELLA CALCOLOSI nelle Malattie Intestinali

 

Un’elevata assunzione di liquidi con lo scopo di raggiungere volumi urinari di almeno 2.5 L/giorno nelle 24 ore. Per gli effetti peggiorativi sulla diarrea,  questo obiettivo è talvolta difficilmente perseguibile con la terapia idropinica.

Misure terapeutiche in caso di steatorrea conclamata e di iperossaluria:

  • dieta con una quantità di grassi inferiore ai 50 g/giorno, per ridurre la steatorrea,
  • restrizione dei cibi ricchi di ossalato,
  • supplementazione di calcio per legare gli ossalati in un complesso inassorbibile,
  • assunzione di probiotici, per degradare gli ossalati.
  • una diarrea frequente (tre o più scariche di feci liquide al giorno) con urine molto acide può richiedere la supplementazione di citrati per os come sali di sodio o potassio a seconda del quadro elettrolitico.

La supplementazione di magnesio, per antagonizzare i processi di formazione del calcolo, può esacerbare la diarrea.

 

Conclusione

Per una efficace prevenzione della calcolosi è fondamentale porre la massima attenzione alla dieta  che deve essere povera di sodio, povera di proteine animali, povera di carboidrati semplici e raffinati, povera di grassi saturi e idrogenati, ma a normale contenuto di calcio e di ossalato, con cereali integrali, legumi, verdura e frutta. C’è da sottolineare che questo tipo di dieta protegge anche dal diabete tipo 2 e dalla sindrome metabolica, previene le malattie cardiovascolari e l’osteoporosi.

 

 

 

Dott. Michele Marzocco

Dirigente Medico Primo Livello, AOU Careggi, Firenze

Andrea Cocci

Andrea Cocci

Medico in formazione specialistica in urologia e andrologia presso l’Università degli Studi di Firenze AOU Careggi, Honary Contract presso UCLH (Universitary College London Hospital), Clinical Fellow Southmead Hospital of Bristol. Board member di SIA (Società Italiana di Andrologia ) e SIU (Società Italiana di Urologia).
Andrea Cocci