Fattori nutrizionali, abitudini di vita, malattie sistemiche

Va sottolineata l’importanza che rivestono sulla potenzialità riproduttiva, fattori quali gli stili di vita e le condizioni di vita. Abitudini sessuali estremamente promiscue espongono le donne alla possibilità di contrarre infezioni a trasmissione sessuale (Chlamydia, del Mycoplasma, del Gonococco, del Toxoplasma, etc.) che hanno la potenzialità di compromettere la fertilità. L’esposizione a sostanze tossiche quali pesticidi dell’agricoltura, solventi presenti in vernici, esposizione a metalli pesanti (mercurio, arsenico, piombo, cadmio etc.), a radiazioni e temperatura elevata possono essere decisamente deleteri. Non meno significativi possono essere l’assunzione di farmaci, chemioterapici immunodepressori e antidepressivi. Un effetto tossico è stato documentato anche in conseguenza dell’uso di sostanze stupefacenti di fumo ed alcol.
Cause generali

  • Diabete mellito, disordini della tiroide, malattie alle ghiandole surrenali
  • Rilevanti malattie epatiche, o renali
  • Cause psicologiche

Tra le donne diabetiche non vi è evidenza di subfertilità avendo circa il 95% delle probabilità di avere un bambino sano se controllano con cura i propri livelli glicemici durante tutta la gravidanza. La fertilità nei soggetti diabetici maschi è generalmente ridotta rispetto alla popolazione generale.
Per quanto riguarda le malattie della tiroide una review da poco pubblicata sulla rivista The Obstetrician & Gynaecologist conferma una volta ancora come le malattie della tiroide siano strettamente correlate alla salute riproduttiva della donna e possano determinare percentuali ridotte di concepimento, difficoltà di impianto, aborti spontanei.
I numeri a riguardo sono di una certa rilevanza, infatti l’ipertiroidismo è presente in circa il 2,3% delle donne con disturbi della fertilità rispetto all’1,5% della popolazione generale femminile, mentre l’ipotiroidismo nelle donne in età riproduttiva, in alcune zone geografiche, ha una prevalenza del 10%. Sono inoltre sempre maggiori le prove del ruolo negativo sulla fertilità svolto dagli anticorpi anti-tiroide anche in donne con valori normali di ormoni tiroidei.  La presenza di autoimmunità tiroidea sembrerebbe interferire soprattutto sull’impianto dell’ovulo fecondato.
La componente psicologica può incidere sull’infertilità con meccanismi diversi, attraverso il sistema neurovegetativo e neuroendocrino creando disfunzioni acute e croniche, e a volte vere e proprie alterazioni d’organo. Un ruolo non trascurabile giocano, poi, le disfunzioni psicosessuali come il vaginismo. Possiamo considerare l’infertilità come uno stresso cronico incontrollabile che può determinare effetti negativi su entrambi i partners della coppia, investendo la loro vita emotiva, sociale e di relazione.

Cause ipotalamiche-pituitarie:

  • Sindrome di Kallmann
  • Iperprolattinemia
  • Sindrome di Cushing

Sindrome di Kallmann
La sindrome di Kallmann (KS) è una patologia genetica dello sviluppo, che associa ipogonadismo ipogonadotropo congenito (CHH) da deficit dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). La mancata produzione delle due gonadotropine ipofisarie FSH ed LH, impedisce il normale funzionamento ormonale dell’ovaio e quindi è alla base dell’infertilità.La mancata produzione di FSH ed LH si traduce in una riduzione della steroidogenesi ovarica con effetto di impedire la produzione di ormoni necessari per il ciclo ovarico.
Iperprolattinemia
Livelli elevati di PRL al di fuori della gravidanza causano nel 90% dei casi un abbassamento dei valori di FSH ed LH (i due ormoni che regolano il ciclo mestruale femminile) e l’abolizione del picco di LH a metà ciclo che ha la funzione di stimolare l’ovulazione. Per cui donne con iperprolattinemia hanno cicli irregolari (oligoamenorrea) o addirittura assenti (amenorrea), non ovulano e tale quadro porta all’infertilità. Le cause di iperprolattinemia possono essere distinte sulla base della gravità in:
iperprolattinemia lieve: stress, sonno, ipoglicemia, stimolazione del capezzolo, attività fisica, ipotiroidismo, sindrome dell’ovaio micropolicistico.
iperprolattinemia moderata: utilizzo di farmaci quali antipsicotici, neurolettici, antidepressivi, droghe leggere o pesanti, alcuni antiipertensivi, alcuni farmaci per l’iperacidità gastrica.
iperprloattinemia moderata/grave: la causa più frequente sono i prolattinomi, più raramente alcune formazioni ipotalamiche o ipofisarie o esiti di interventi chirurgici o radioterapia a questo livello.
Sindrome di Cushing
Con il termine sindrome di Cushing (ipercortisolismo) si definisce il quadro clinico che fa seguito ad una prolungata esposizione ad elevati livelli di cortisonici nel sangue. Il cortisone in eccesso presente nell’ipercotisolismo può essere prodotto dal nostro organismo (cortisolo) oppure essere assunto dall’esterno (prednisone, desametasone etc.).Il GnRH è un ormone che viene secreto in modo pulsatile dall’ipotalamo e che con la sua pulsatilità regola la funzione sessuale. I glicocorticoidi interferiscono con la secrezione pulsatile di GnRH e quindi determinano riduzione della vis nell’uomo, irregolarità mestruali nella donna (amenorrea) e riduzione della libido e della fertilità in entrambi i sessi.

Cause ovariche

  • Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
  • Anovulazione
  • Menopausa prematura
  • Disgenesia gonadale (Sindrome di Turner)
  • Tumore ovarico

PCOS
È la causa più frequente di infertilità femminile. I sintomi più comuni sono: anovulazione,eccesso di ormoni androgeni e resistenza all’insulina. L’anovulazione si manifesta come mestruazioni irregolari, amenorrea e infertilità dovuta ai processi relativi all’ovulazione. Lo squilibrio ormonale con eccesso di androgeni può causare acne e irsutismo. La resistenza all’insulina provoca a lungo ermine obesità, diabete di tipo 2, ipercolesterolemia. La diagnosi di PCOS è basata su criteri proposti nel 2003 da un gruppo di ricerca dell’ESHRE/ASRM. Per porre diagnosi la paziente deve presentare almeno due dei tre sintomi seguenti: oligomenorrea o amenorrea con anovulazione, iperandrogenismo biochimico o clinico,pattern ecografico caratterizzato da molteplici follicoli ovarici con disposizione caratteristica a corona di rosario. I sintomi sono molto variegati:

  • Alterazioni del ciclo mestruale, per esempio oligomenorrea (ciclo di durata superiore a 35 giorni) e l’amenorrea (assenza di mestruazioni);
  • Infertilità femminile, che si verifica nella maggior parte dei casi a causa dell’anovulazione cronica;
  • Alopecia androgenica, ossia perdita dei capelli tipica del sesso maschile;
  • Acne, pelle unta e dermatite seborroica;
  • Acanthosis nigricans, ovvero la presenza di macchie scure sulla pelle;
  • Prolungati periodi di sindrome premestruale, con sintomi come gonfiore addominale, sbalzi di umore, cefalea, dolore alla zona pelvica, ritenzione idrica e mal di schiena;
  • Apnea nel sonno;
  • Elevati livelli nel sangue di ormoni maschili (androgeni), nello specifico testosterone, androstenedione e DHEAS, che causano irsutismo e talvolta mascolinizzazione;
  • Obesità centrale, ossia obesità che si concentra nella metà inferiore del torace, dando al tronco la caratteristica forma a mela;
  • Rapporto tra livelli di LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone stimolatore del follicolo) maggiore di 2.5, quando vengono misurati al terzo giorno del ciclo mestruale;
  • Bassi livelli di SHBG (globulina che trasporta gli ormoni sessuali);
  • Iperinsulinemia per aumentata resistenza all’insulina dei tessuti periferici e conseguente ridotta tolleranza glucidica.

Procedure diagnostiche standard:

  • Riscontro anamnestico di obesità, irsutismo, ed assenza di sviluppo mammario.
  • Ecografia pelvica alla ricerca di cisti ovariche. Queste sono il risultato della mancata ovulazione, e riflettono i disordini mestruali tipici di tale condizione. Nella mestruazione fisiologica un follicolo dominante viene selezionato ad ogni ciclo mestruale e dopo l’ovulazione, esso collassa e scompare. Nella PCOS, la mancata ovulazione porta il follicolo a rimanere nelle ovaie per molti mesi. Si possono trovare 10 o più follicoli per ovaio che possono assumere l’aspetto ecografico di una “collana di perle”. Anche le dimensioni dei follicoli sono da 1,5 a 3 volte più grandi rispetto a quelli normali.
  • Elevati livelli sierici di androgeni incluso il DHEAS ed il testosterone: il dosaggio del testosterone libero è una metodica più specifica (cioè riduce il numero dei falsi positivi) rispetto a quello del testosterone totale; il free androgen index è spesso utilizzato come sostituto.
  • Altre analisi ematiche sono molto utili nella PCOS. Il rapporto LH/FSH è maggiore di 1, al 3º giorno del ciclo mestruale. Tale pattern non è però molto specifico ed è presente in meno del 50%. Spesso vi sono bassi livelli di globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG).
  • Procedure diagnostiche aggiuntive (da applicare in casi selezionati):
  • Chirurgia laparoscopica: rivela un ovaio translucido, liscio, di volume aumentato (questa procedura serve ad eseguire dei prelievi bioptici del tessuto ovarico, cosa che non si effettua di routine nella PCOS).
  • Procedure diagnostiche per le condizioni associate di rischio:
  • Profilo lipidico ed analisi ematiche a digiuno
  • test di tolleranza del glucosio a 2 ore dalla somministrazione orale di glucosio (OGTT) nelle pazienti con fattori di rischio (obesità, storia familiare, storia di diabete gestazionale): questi possono mostrare un’alterata tolleranza glucidica (insulinoresistenza) nel 15-30% delle donne con PCOS. Un diabete franco può essere riscontrato nel 65–68% delle donne affette da questa sindrome.
  • Esclusione di altre endocrinopatie mediante dosaggi ormonali:
    Prolattina per escludere iperprolattinemia
    TSH per escludere un ipotiroidismo
    17-idrossiprogesterone per escludere il deficit di 21-alfa idrossilasi.

La terapia deve tendere a rompere il circolo vizioso dell’anovulazione cronica. Si basa pertanto sulla correzione dello stile di vita mediante dieta e attività fisica. La conseguente perdita di peso e la riduzione della massa adiposa comporta un miglioramento dell’insulino-resistenza, una minor produzione periferica di androgeni e una minore trasformazione di questi ultimi in estrogeni. Spesso la sola attività fisica, associata ad adeguate misure dietetiche, stimola la crescita dei follicoli e il ripristino spontaneo dell’ovulazione. Diminuzione della secrezione androgenica ovarica attraverso la somministrazione di terapia con contraccettivi orali. Aumento della produzione di FSH ( terapia con clomifene). Miglioramento del microambiente periovarico (miglioramento della condizione di resistenza insulinica tramite metformina).

Menopausa precoce
La MENOPAUSA PRECOCE è una condizione di esaurimento funzionale dell’ovaio con amenorrea secondaria (assenza delle mestruazioni), infertilità e sintomi neurovegetativi come caldane, sudorazione ed insonnia a comparsa prima dei 40 aa di età. Si tratta di una sindrome piuttosto complessa per molto tempo identificata erroneamente e troppo semplicemente come una menopausa anticipata. In realtà questa malattia ha meccanismi di insorgenza, quadro clinico ed ormonale, evoluzione molto diversi dalla menopausa fisiologica. Non infrequenti ad esempio sono le cosiddette “forme occulte” cioè quelle situazioni nelle quali nonostante la presenza di flussi mestruali perfettamente regolari la riserva ovarica e la qualità ovocitaria sono ridotte; si tratta molto spesso ad esempio di forme altrimenti inspiegate di sterilità nelle quali una determinazione dell’FSH al 2° o 3° giorno del ciclo mestruale mostra valori superiori a 10-12 UI/ml. Anche la progressione sintomatologica (ad esempio da banali irregolarità mestruali all’amenorea secondaria) non segue regolare precise e non è infrequente assistere a remissioni spontanee in situazioni solo apparentemente irreversibili diagnosticate come menopausa precoce.
Sono stati identificati per l’Insufficienza Ovarica Prematura dei sicuri FATTORI DI RISCHIO e tra questi per particolare frequenza vanno sicuramente ricordati:

  • familiarità (altri casi di menopausa precoce nella famiglia)
  • malattie autoimmune (in particolare la Tiroidite di Haschimoto ma anche vitiligine e Sindromi Poliendocrine)
  • il fumo di sigaretta
  • l’isterectomia, la chiusura delle tube, i trattamenti embolizzanti per fibromatosi (probabilmente attraverso una riduzione della vascolarizzazione)
  • interveti laparoscopici per cisti endometriosiche bilaterali dell’ovaio (meccanismo incerto ma probabile deplezione follicolare per un danno termico)
  • ripetuti interventi sull’ovaio, prolungati cicli di induzione follicolare, lunghi periodi di menopausa iatrogenica
  • difetti enzimatici congeniti (galattosemia)
  • anomalie cromosomiche
  • infezioni virali (ooforite)

Le anomalie cromosomiche riguardano delezioni, traslocazioni, presenze sovranumeraria generalmente del cromosoma X (l’esempio più noto è la Sindrome di Turner 45XO ed il Down 47XXX) ma anche le forme autosomiche dominanti e recessive non sono rare. Tra le anomalie genetiche particolare attenzione merita la premutazione del gene FMR1 sul braccio lungo del Cromosoma X denominata anche “Sindrome dell’X Fragile”; in queste pazienti infatti si assiste spesso all’insorgenza di Insufficienza Ovarica prematura.
La forma più comune di Insufficienza Ovarica Prematura o Menopausa Precoce è quella idiopatica cioè quella forma primitiva dell’ovaio dove solitamente non è evidenziabile una causa precisa. In queste forme è stato fortemente ipotizzato comunque un meccanismo autoimmune di aggressione dell’ovaio la cui causa potrebbe essere una predisposizione individuale (spiegherebbe la frequente associazione con altre malattie autoimmuni). La Menopausa Precoce non solo determinano un deficit dell’ovulazione ma anche e principalmente una scarsa qualità ovocitaria. È proprio la scarsa qualità ovocitaria che rende difficile la fecondazione ed espone ad abortività precoce e malformazioni fetali.
L’ FSH è solitamente il primo esame condotto per valutare la riserva ovarica (potenziale riproduttivo). Infatti tende ad aumentare con il ridursi del patrimonio follicolare e della produzione di estrogeni. La sua determinazione viene fatta solitamente la mattina del 2° o 3° giorno di flusso mestruale. Valori superiori a 12 UI/L sono considerati poco rassicuranti e meritevoli di attenzione. Va considerato comunque che l’FSH è un ormone a secrezione “pulsatile” e che esistono variazioni intercicliche e legate all’età, quindi si richiedo sempre almeno due differenti valutazioni.
L’ ORMONE ANTI MULLERIANO (AMH) ha invece un comportamento inverso e tende a ridursi in presenza di deficit ovarico. Costituisce attualmente l’indagine ormonale più attendibile per la valutazione della riserva ovarica e può essere dosato in qualsiasi momento del ciclo. L’AMH è un glicoproteina secreta esclusivamente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali primari e secondari e dai piccoli follicoli antrali (2-6mm). Proprio perché prodotto da follicoli in fase ormono-indipendente i suoi livelli sono abbastanza stabili nel corso del ciclo mestruale ed ormai è ben noto come le sue concentrazioni siano direttamente correlate al numero dei follicoli primordiali ed antrali. Il dosaggio dell’Ormone Anti Mulleriano è quindi considerato un dei più attendibili parametri ormonali per la valutazione della riserva ovarica e quindi della capacità riproduttiva e di eventuale risposta a cicli di induzione. Valori tra 1 e 3,5 ng/ml vengono considerati normali; sotto 1 la probabilità di insuccesso riproduttivo e fallimento ovarico è molto alta.
La CONTA DEI FOLLICOLI ANTRALI (AFC) si è dimostrata particolarmente utile nel determinare il potenziale riproduttivo (riserva ovarica) e la possibilità di successo ad eventuali induzioni farmacologiche dell’ovulazione specialmente quando considera quelli con diametro compreso tra 3 e 7 mm. Il conteggio dei follicoli antrali viene condotto in epoca molto precoce del ciclo, tra il secondo ed il terzo giorno con una sonda transvaginale tradizionale o tridimensionale.
La REMISSIONE SPONTANEA è un aspetto caratteristico delle Insufficienze Ovariche primitive e purtroppo non abbiamo strumenti predittivi a questo riguardo. Le remissioni possono alternarsi a periodi di amenorrea e peggioramento dei sintomi determinando confusione nelle pazienti e talvolta anche nei medici che non conoscono la malattia.

Sindrome di Turner
La sindrome di Turner associa un’anomalia del cariotipo, tipicamente 45,X0), un’anomalia delle ovaie e una statura molto bassa. La sindrome è la conseguenza visibile dell’assenza (nella femmina) del cromosoma sessuale X. Si sa che la differenziazione sessuale dipende da due cromosomi sessuali, X e Y. Nella combinazione genetica XY, il cromosoma Y induce la trasformazione della gonade primitiva in testicolo, a sua volta responsabile, nell’embione, della trasformazione delle vie genitali indifferenziate in tratto genitale maschile. Senza cromosoma Y non ci sono i testicoli, perciò non c’è sviluppo dei canali di Wollf, non c’è regressione dei canali di Muller e l’evoluzione sessuale spontanea delle vie genitali evolve in direzione femminile. Il cromosoma Y provoca il fenotipo maschile; senza il cromosoma Y lo sviluppo dell’embrione avviene in direzione femminile “per difetto”. Nella combinazione genetica XX, il secondo cromosoma X presiede alla differenziazione della gonade primitiva in ovaio: senza questo secondo cromosoma X, la gonade primitiva rimane allo stato indifferenziato.
La diagnosi si fa:

  • in utero su un cariotipo se l’età della madre è avanzata o se l’ecografia ha rivelato delle anomalie
  • in periodo neonatale in presenza a un linfedema (gonfiore di natura linfatica) congenito localizzato sul dorso dei piedi e delle mani, talvolta risalente sulle gambe e gli avambracci. L’edema si riassorbe e lascia spazio a una pelle mobile, troppo vuota
  • nell’infanzia, quando la bassa statura è sospetta
  • in età di pubertà se non c’è sviluppo dei seni o in presenza di un’amenorrea (assenza di ciclo mestruale) primaria

Trattamento

I trattamenti impiegati per aumentare la statura sono basati sulla somministrazione dell’ormone della crescita (HGH) e degli estrogeni. Il trattamento con HGH porta a una statura adulta superiore a 150 cm in più del 50% dei casi. Gli estrogeni sono invece utilizzati per indurre lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e l’accelerazione pubertaria della velocità della crescita. In seguito si intraprende un trattamento a base di estroprogestinici. La sterilità è definitiva in via di principio, ma l’apparato sessuale è normale e consente una vita sessuale soddisfacente. I progressi della fecondazione in vitro hanno reso possibile la gravidanza in queste donne.

Anaovulazione

“Il ciclo ovarico è estremamente complesso e dipende dall’interrelazione tra molti e diversi ormoni. Non è perciò sorprendente che una causa assai diffusa di infertilità femminile sia la mancata ovulazione o anovulazione. Nella maggior parte dei casi, ciò è dovuto a carenze ormonali, ma anche disturbi a ovarici. Un chiaro segno di insufficienza ovulatoria è l’assenza di flusso mestruale (amenorrea) o la presenza di cicli irregolari, meno frequenti rispetto alla norma (oligomenorrea). Le cause dell’insufficienza ovulatoria sono complesse. Possono essere distinte in tre gruppi, secondo una classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS):
Gruppo 1: Insufficienza ipotalamo-ipofisaria – queste donne non hanno alcun flusso mestruale e producono scarse quantità di estrogeni. La loro ipofisi secerne scarsissime quantità di FSH o LH, ma i loro livelli di prolattina risultano nella norma (la prolattina è un altro ormone ipofisario, che è secreto in eccesso da donne affette da tumore dell’ipofisi, il che costituisce un’altra causa di insufficienza ovulatoria). L’anovulazione, nel Gruppo 1, può essere determinata da:
insufficienza ipotalamica (per esempio, dovuta a grave perdita di peso, ansia, incapacità genetica a produrre GnRH)
insufficienza ipofisaria (per esempio incapacità a livello genetico di produrre LH o FSH)
Gruppo 2: Disfunzione ipotalamo-ipofisaria – queste donne possono presentare varie alterazioni del ciclo mestruale, fra cui amenorrea, oligomenorrea (mestruzioni rare e scarse e insufficienza della fase luteale). Questo è il gruppo di pazienti più numeroso per quanto concerne l’anovulazione; in questo gruppo rientrano le donne affette da un disturbo frequente, noto con il nome di sindrome dell’ovaio policistico, o PCOS (polycystic ovary syndrome).
Gruppo 3: insufficienza ovarica – rappresenta la classe più rara di disturbi ovulatori. In questo gruppo, l’ipotalamo e l’ipofisi secernono normalmente gli ormoni, ma l’ovaio non è in grado di rispondere alla loro azione e, quindi, non secerne estrogeno o non produce follicoli maturi.

Per assegnare le donne ai rispettivi gruppi, la classificazione dell’OMS si basa su tre parametri: livello della prolattina, livello delle gonadotropine LH e FSH, livello degli estrogeni.
Le cause dei disturbi dell’ovulazione

  • malattie sistemiche
    anomalie della tiroide
    iperprolattinemia (valori eccessivamente elevati della prolattina)
  • disturbi dell’ipotalamo
    Tumori, anomalie dovute a stress, perdita di peso, sindrome di Cushing, iperplasia  adrenale congenita, tumori ovarici o adrenali
  • disturbi della ghiandola pituitaria
    Tumori, anomalie dovute a sindrome da ovaio policistico, perdita di peso,  infezione (sarcoidosi)
  • disturbi ovarici
    fallimento ovarico dovuto a cause genetiche, cause infettive, cause  chirurgiche, cause immunologiche, sindrome da ovaio policistico, tumori

Cause tubariche/peritoneali

  • Endometriosi
  • Infiammazione pelvica (PID, generalmente dovuta a clamidia)
  • Occlusione tubarica

Endometriosi
Alcuni studi indicano come il 30-50 % delle donne affette da endometriosi presentino anche problematiche di infertilità. Inoltre mentre nella popolazione generale la percentuale di fecondità mensile (ossia la probabilità di ottenere una gravidanza nell’arco di un mese) é stata valutata pari al 15-20 % con progressivo decremento in rapporto all’aumento dell’età della donna, nelle coppie in cui la partner femminile presenta un quadro diendometriosi tale percentuale é stata valutata intorno al 2-10 %.Questi dati indicano quindi chiaramente un rapporto tra la presenza di endometriosi e la difficoltà a concepire. Nonostante ad oggi non sia ancora del tutto chiaro come l’endometriosi possa essere causa di infertilità, numerosi sono i possibili meccanismi chiamati in causa, tra cui:alterazioni della follicologenesi e compromissione della qualità ovocitaria; l’alterazione della normale anatomia pelvica; una alterazione delle funzioni del peritoneo pelvico; alterazioni della recettivitá endometriale e delle possibilità di impianto embrionale; alterazioni del processo ovulatorio. Lo sviluppo del follicolo ovarico rappresenta senza dubbio uno degli aspetti più importanti nei meccanismi della fecondazione ed al riguardo alcuni studi indicano come la presenza di endometriosi determina alcune alterazioni di tale processo provocando anche una riduzione delle dimensioni raggiunte dal follicolo dominante. Tali alterazioni sembra possano influire negativamente sulla qualità ovocitaria. Un altro possibile meccanismo con cui l’endometriosi può agire negativamente sulla qualità degli ovociti sembra correlato ad una maggiore produzione di sostanze ad effetto ossidante che, attraverso vari meccanismi, agiscono nel promuovere processi degenerativi a carico degli ovociti. Lo stato infiammatorio cronico determinato dall’endometriosi può invece determinare reazioni fibrose con conseguente formarsi di aderenze che possono interferire sia con il rilascio dall’ovocita dal follicolo ovarico al momento dell’ovulazione che con la cattura dall’ovocita stesso da parte della tuba. Per quanto concerne le possibili alterazioni delle funzioni del peritoneo pelvico alcuni studi hanno evidenziato nelle pazienti affette da endometriosi una maggiore concentrazione a livello del fluido peritoneale di numerose sostanze quali prostaglandine, proteasi, interleuchine e vari altri fattori ad azione infiammatoria. Ciò verrebbe a creare uno stato infiammatorio cronico ed un ambiente ostile alla fecondazione. In riferimento alle interferenze che l’endometriosi potrebbe avere sul processo di impianto dell’embrione, alcuni Autori suggeriscono una possibile ridotta recettività endometriale conseguente ad un ritardo dei processi di maturazione istologica del tessuto endometriale stesso o alla presenza di alterazioni di tipo biochimico che in qualche modo potrebbe interferire con i processi di impianto
In particolare, complessa e fortemente dibattuta risulta la pur inequivocabile relazione esistente fra endometriosi ed infertilità . Se infatti è plausibile che nelle forme moderate/severe di endometriosi (stadio III e IV) la sterilità  sia primariamente dovuta ad un fattore meccanico ovvero alla sovversione della normale anatomia pelvica (es. alterazioni del rapporto tubo-ovarico, distorsione/ostruzione tubarica), non è ancora ben chiarito il perché dell´infertilità /subinfertilità  nelle donne affette da endometriosi minima/lieve (stadio I e II), ovvero in assenza di aderenze e di lesioni endometriosiche gravi. Ad oggi, sembra che nessuno dei meccanismi ipotizzati, possa, da solo, spiegare in maniera univoca la sterilità  nell´endometriosi e che invece questa riconosca un´etiologia multifattoriale. Diversi studi hanno dimostrato che, indipendentemente dall´età  della donna, stadi progressivamente ingravescenti di endometriosi si associano ad una ridotta riserva ovarica e ad un´aumentata richiesta di gonadotropine. Mentre è ormai chiaro che la presenza di endometriomi ovarici riduca la responsività  ovarica alle gonadotropine, ciò che ancora non è deducibile dai dati disponibili in letteratura è se la riduzione della riserva ovarica sia una diretta conseguenza dell´endometriosi avanzata o, almeno in parte, una sequela iatrogena di un precedente intervento chirurgico. In secondo luogo, è stato suggerito che, in donne con endometriosi, alterazioni anche minime della follicologenesi e steroidogenesi ovarica, possano giocare un ruolo chiave nel determinare uno stato di subinfertilità /infertilità , causando una degenerazione qualitativa dell´ovocita. Alcuni studi hanno infatti evidenziato una relazione fra endometriosi e una fase follicolare significativamente prolungata, associata ad una riduzione del tasso di crescita follicolare e ad una ridotta dimensione dei follicoli pre-ovulatori; documentate sono, anche, una riduzione della secrezione di estrogeno e di LH, concentrazioni sieriche pre-ovulatorie di estradiolo e picco dell´LH alterati; inoltre alterazione dei patterns di estradiolo e progesterone in fase luteale precoce. Come già  osservato precedentemente, le alterazioni dello sviluppo e/o della maturazione dell´ovocita/embrione osservate in pazienti endometriosiche potrebbero influenzare negativamente la capacità  di fecondazione e di impianto dello stesso. L´interazione ovocita-spermatozoo in donne con endometriosi è stata oggetto di numerosi studi:Yao et al. hanno dimostrato che alterazioni quali-quantitative di natura non steroidea del liquido follicolare presenti in diverse condizioni richiedenti poi una FIVET, possono esercitare un effetto inibitorio sulla capacità  degli spermatozoi di legare la zona pellucida, interferendo così criticamente con il processo di fecondazione. Tale effetto non sarebbe mediato da alterazioni della reazione acrosomiale, della motilità  o della vitalità  degli spermatozoi, ma dall´azione, attraverso un meccanismo ancora ignoto, di due glicoproteine presenti nel liquido follicolare che interferirebbero con l´interazione fra gameti.
Malattia infiammatoria pelvica
La malattia infiammatoria pelvica (PID) è un processo flogistico, acuto o cronico, che coinvolge gli organi riproduttivi femminili e le strutture adiacenti; interessa l’1-2% della popolazione femminile sessualmente attiva. In visione del fatto che la tube ed in misura minore l’utero e le ovaie sono le sedi più frequentemente colpite da tale condizione; è palese la correlazione esistente tra tale patologia e la infertilità femminile. La malattia infiammatoria pelvica è generalmente causata da agenti infettivi sessualmente trasmessi quali Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, e Mycoplasma hominis o da altri microrganismi presenti nell’area genitale femminile. Partners sessuali multipli, inizio precoce dell’attività sessuale (difese biologiche non ancora completamente formate), mancato utilizzo di metodi contraccettivi di barriera (preservativo), turismo sessuale, rapporti a pagamento e prostituzione, IUD (recente inserimento di dispositivi intrauterini), tossicodipendenza, storia di malattia infiammatoria pelvica o di qualsiasi patologia venerea, scarsa o eccessiva igiene personale (l’utilizzo frequente di lavande vaginali, ad esempio, sconvolge il normale equilibrio della flora batterica vaginale e può mascherare i sintomi che normalmente spingono ad un consulto medico) sono tutti elementi di rischio per lo sviluppo di tale patologia.

Fattore uterino

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Si tratta di alterazioni strutturali dell’utero che interferiscono con la capacità procreativa. Le malformazioni congenite quali setti o speroni (utero setto, bicorne) sono più rare, mentre quelle acquisite dovute alla presenza di polipi, fibromi o miomi, aderenze interne alla cavità uterina (sinechie), sono più frequenti e possono parimenti ostacolare tanto il concepimento quanto il normale svolgimento della gravidanza, rendendosi responsabili di aborti più o meno precoci.
Particolare interesse meritano in tale contesto i miomi uterini: masse fibrose che rappresentano i tumori benigni più comuni a carico dell’utero. Si stima che il 30-40% delle donne in età riproduttiva ne sia portatrice, e tale percentuale aumenta significativamente in rapporto all’età; cosicché il rischio di una donna di oltre 45 anni di presentare fibromi uterini è maggiore del 60% rispetto ad una donna di età inferiore. Gli studi condotti finora evidenziano il coinvolgimento di fattori di natura genetica nell’insorgenza di tali fibromi. Le prove a conforto di quanto asserito derivano dalla osservazioni che:1) esiste una predisposizione razziale alla formazione dei miomi uterini: nelle donne di colore, per esempio, la frequenza di comparsa dei miomi è da 3 a 9 volte superiore rispetto alle donne bianche, che 2) esiste predisposizione familiare alla comparsa dei miomi uterini. ed in ultimo 3) che esiste un rischio maggiore di sviluppare i miomi nelle gemelle monozigoti (gemelle identiche) che condividono lo stesso patrimonio genetico rispetto alle gemelle dizigoti (gemelle diverse) che ne condividono il 50%. Malgrado l’occorrenza dei miomi a livello uterino sia piuttosto elevata, si stima che l’incidenza di tale condizione nelle coppie infertili è del 2-3%. Questo perché si pensa ai miomi come causa di infertilità in casi specifici di importante interferenza di questi sulla morfologia della cavità uterina (distorsione delle cavità) o solo dopo attenta esclusione di altre cause di infertilità.

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Sinerchie conseguenti ad operazioni di curetage troppo energico

Rientra in questa condizione di infertilità da fattore uterino la Sindrome di Asherman una patologia intrauterina acquisita, caratterizzata dalla formazione di aderenze (tessuto cicatriziale) uterine che in genere sono conseguenti a cicatrici che si sviluppano dopo interventi chirurgici all’utero. A volte le aderenze si formano come risultato di infezioni quali la tubercolosi genitale e schistosomia.
La Sindrome di Asherman si verifica quando un trauma all’endometrio impedisce il normale processo di risanamento facendo sì che le aree danneggiate si fondano insieme. In molti casi le pareti anteriore e posteriore dell’utero si accollano l’una all’altra. In altri casi le aderenze si formano solo in una piccola parte dell’utero. Le aderenze possono essere sottili o spesse, possono essere localizzate solo in alcune zone o possono essere confluenti. L’estensione delle aderenze determina se il caso è lieve, moderato o grave. Va sottolineato che, fortunatamente, si tratta di una condizione alquanto rara.
Di altra natura è la Sindrome di Rokitansky, o aplasia utero vaginale in cui si osserva assenza di utero e di vagina, mentre le ovaie sono presenti e i genitali esterni normali. E’una condizione piuttosto rara la cui incidenza é all’incirca di 1 su 4000 nate femmine e che in alcuni casi può essere associata ad anomalie a carico di altri organi e apparati come reni, vie urinarie, cuore e scheletro.

Fattore cervicale
Nelle donne, la cervice uterina ha una struttura cilindrica, composta principalmente da tessuto muscolare e fibroso, perforata al centro, da un dotto longitudinale denominato canale endocervicale. L’estremità del canale che si apre nella cavità uterina è l’orifizio cervicale interno, mentre l’altra estremità è situata nella parte superiore della vagina ed è denominata orifizio cervicale esterno. Quest’ultimo è, usualmente, rivolto verso il fornice vaginale posteriore e, rimane immerso nel liquido seminale che viene ivi deposto durante l’eiaculazione. Il canale endocervicale è rivestito da una membrana mucosa che forma un intricato sistema di pieghe denominate cripte cervicali. Lo spazio tra le cripte cervicali ha la funzione di immagazzinare gli spermatozoi, e l’epitelio della mucosa di produrre secrezioni vitali per il loro sostegno e trasporto. Il numero, la dimensione e la localizzazione di queste cripte cervicali variano in relazione all’età e alle varie fasi del ciclo mestruale. Nel canale cervicale, inoltre, sono localizzate delle cellule secernenti muco le cui proprietà e caratteristiche fisiche subiscono drammatiche modifiche durante il ciclo mestruale in risposta alle differenti concentrazioni e ai differenti rapporti fra estrogeni e progesterone. Questi ormoni agiscono influenzando e determinando la quantità e la viscosità del muco cervicale: gli estrogeni rendono tale muco più fluido, mentre il progesterone lo rende più denso. Il muco cervicale è indubbiamente uno dei mezzi migliori per garantire la motilità degli spermatozoi, visto che sono stati ritrovati spermatozoi mobili nel canale cervicale fino a 205 ore dopo il coito. L’infertilità da fattore cervicale è dovuta alla presenza di alterazioni morfologiche a carico della cervice uterina, o a condizioni patologiche che compromettono una qualsiasi delle complicate funzioni della cervice, e che possono causare un’alterazione della penetrazione dello sperma e quindi della loro risalita nell’utero e verso le tube. Nel tessuto cervicale sono presenti anche cellule plasmatiche produttrici di anticorpi specifici, che in certe condizioni, possono ridurre la fertilità interferendo sulla migrazione e sulla vitalità degli spermatozo

Fattore età
La capacità riproduttiva della coppia subisce un declino con l’avanzare dell’età e questa condizione è particolarmente correlata alla partner femminile che con l’avanzare dell’età va incontro ad un esaurimento e ad un deterioramento della riserva ovarica. La gonade femminile, diversamente da quella maschile, presenta un patrimonio predeterminato e limitato di ovociti disponibili per la fecondazione. Questa caratteristica da un lato limita il tempo utile alla procreazione e dall’altro rende la donna con l’avanzare dell’età più esposta a rischio di aborto. Il rischio di abortire spontaneamente passa dal 10% per donne di età <30 anni al 18% per quelle di età compresa fra 30-39 anni fino ad arrivare al 34% per quelle intorno ai 40 anni. Questo incremento è strettamente correlato alla più elevata probabilità, in queste donne, di maturare ovociti con anomalie numeriche dei cromosomi. Va inoltre considerato che pazienti in età riproduttiva più avanzata possono, con maggiore probabilità essere state esposte ad infezioni a sindromi aderenziali correlate, ad evoluzione della malattia endometriosica verso gradi severi, nonché ad un aumentato rischio per disfunzioni ovulatorie. L’aspettativa di avere un figlio per una coppia nella quale la partner femminile ha un’ età >35 anni è ridotta del 50% rispetto alle coppie nelle quali le donne hanno età inferiore.

Infertilità idiopatica
La presenza di tube di Falloppio normali, di un’ovulazione regolare, e di parametri spermatici accettabili può essere ancora associata a una ipofertilità a causa di una distorsione anatomica della cavità uterina, della presenza di una endometriosi intraperitoneale, o di una condizione immunologica. Tuttavia in molti casi gli esami di routine non mostrano alcuna anomalia, ma la coppia non riesce a concepire. Questa infertilità è quindi definita inspiegata o idiopatica, ovvero senza causa apparente.

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