Grazie alla scoperta di Charles Huggins e Clarence V Hodge, vincitori del premio Nobel per la Fisiologia e Medicina nel 1966, sappiamo oggi che le cellule tumorali non sono autonome o auto-alimentate ma che la loro crescita e moltiplicazione dipende da segnali chimici come gli ormoni. I vincitori del Nobel osservarono su cani con cancro di prostata avanzato che la castrazione (= rimozione dei testicoli) provocava la regressione del tumore. Pertanto, togliendo la fonte di produzione di testosterone, le cellule tumorali non ricevevano più nutrimento, e pertanto morivano, portando alla regressione del tumore. Su questo principio si basa l’ormonoterapia utilizzata oggi per i tumori di prostata; sopprimere a diversi livelli la fonte di “nutrimento” e di “energia”, ovvero il testosterone, portando così la cellula tumorale a morire.

L’ormonoterapia viene prescritta dall’Urologo qualora si osserva, durante il follow-up di un paziente che ha ricevuto un trattamento curativo (chirurgia o radioterapia) per tumore di prostata, un innalzamento dei valori di PSA; la così detta “recidiva biochimica”. Esistono diversi approcci terapeutici alla soppressione dei livelli circolanti di testosterone

 

  • CASTRAZIONE CHIRURGICA

Attualmente è considerato il Gold Standard per le recidive biochimiche, ma sempre meno diffuso in quanto consiste nel togliere chirurgicamente entrambi i testicoli, fonte di produzione di testosterone. Eliminando così la principale fabbrica di testosterone, le cellule tumorali residue non ricevono più il segnale chimico del testosterone e muoiono. È un approccio che impatta molto sulla qualità di vita del paziente, pertanto viene al giorno d’oggi consigliato solo in particolari situazioni

 

  • CASTRAZIONE CHIMICA

Ha lo scopo di abbassare i livelli di testosterone circolanti a un livello definito di castrazione, ovvero <20ng/dl (1nmol/l), sebbene alcuni studi e medici considerano ancora livelli di castrazione <50ng/dl (1,7nmol/l). La castrazione può avvenire sia a livello centrale che periferico. La castrazione a livello centrale agisce regolando la produzione di due ormoni prodotti nel cervello, LH (luteinising hormone) e FSH (follicle-stimulating hormone), a loro volta responsabili a livello testicolare della produzione di testosterone. La castrazione periferica invece avviene a livello delle cellule che esprimono i recettori per il testosterone, bloccando l’azione del testosterone circolante sulla cellula bersaglio

  1. ANTI-ANDROGENI

Agiscono a livello periferico, bloccando competitivamente i recettori androgenici e pertanto inibendo l’effetto del testosterone circolante. Si dividono in base alla loro struttura chimica di sintesi in steroidei e non-steroidei. I più comuni usati in ambito uro-oncologico sono quelli non-steroidei. Alcune tra le molecole più usate sono Flutamide e Bicalutamide. In particolare quest’ultima è sicuramente la più usata. Esiste in due formulazioni, 150mg/die in monoterapia, o 50mg/die se assocciata a terapia con un LHRH analogo per un mese per evitare il fenomeno del flare-up (vedi in seguito).

  1. LHRH agonisti

Dopo l’isolamento dell’LHRH ipotalamico grazie agli studi di Schally et al., migliaia di analoghi dell’LHRH sono stati sintetizzati negli anni, ma solo alcuni sono di stretta importante in campo urologico. Tra i più importanti troviamo la Triptorelina, Leuprolina, Buserelina e Goserelina. I livelli di “castrazione” si raggiungono dopo circa 3-4 settimane.

FLARE-UP: un incremento transitorio degli ormoni circolanti capita nei primi giorni dopo la prima somministrazione e porta ad un aumento transitorio della produzione e circolazione di testosterone. Questo fenomeno può portare a un aumento del dolore nei pazienti che hanno metastasi ossee, fino ad arrivare ad avere ritenzione urinaria e compressione della spina dorsale con sintomi quali la paresi. Per evitare questo transitorio fenomeno, è opportuno associare un anti-androgeno. Le linee guida raccomandano di iniziare l’anti-androgeno insieme alla prima iniezione di LHRH o una settimana prima della prima somministrazione di LHRH. Questa terapia di associazione deve essere fatta SOLO alla prima somministrazione di LHRH, e non alle successive somministrazioni.

  1. LHRH antagonisti

Dal 2004 esistono due nuove molecole, Abarelix e Degarelix che bloccano l’azione degli LHRH. Bloccando i recettori per LHRH, sono in grado di causare un’immediata e significativa diminuzione della concentrazione di LHRH e FSH. Pertanto NON vi è la necessità di associare alla prima somministrazione nessun anti-androgeno. Il più usato è il Degarelix, è somministrato alla dose di 240 mg per il primo mese, seguendo 80 mg nei mesi successivi.

 

STRATEGIE TERAPEUTICHE

Dopo che si ha la recidiva biochimica, l’ormonoterapia può essere iniziata subito o ritardata. La scelta sta prevalentemente all’Urologo Curante, ma in linea di massima si raccomanda di offrire immediata castrazione in tutti i pazienti che hanno metastasi sintomatiche, ovvero fratture ossee patologiche, ostruzioni ureterali, metastasi al di fuori dell’osso, compressione della spina dorsale o ai quei pazienti asintomatici ma che presentano tutti i fattori di rischio per diventare presto sintomatici.

 

EFFETTI COLLATERALI

Tutti gli approcci ormonali hanno in comune il problema che possono causare atrofia muscolare e osteoporosi. Pertanto l’assunzione supplementare di vitamina D e calcio e l’attività fisica sono fortemente raccomandati. Tra le più comuni reazioni avverse all’uso di LHRH agonisti troviamo  l’ipercoagulabilità, vampate di calore, perdita nell’interesse sessuale e deficit erettile.

 

NUOVI FARMACI

È in fase di studio un nuovo farmaco, della classe degli LHRH antagonisti (Relugolix). Rispetto al degarelix ha il vantaggio di essere somministrato per via orale.

Esistono in commercio una nuova classe di farmaci che agiscono bloccando la produzione di testosterone non solo a livello del testicolo, ma anche in altri organi dove viene sintetizzato come le ghiandole surrenali e la prostata. Si tratta di una nuova molecola che prende il nome di ABIRATERONE. Spesso viene associata al Prednisone per aumentare la sua superiorità in termini di riduzione del dolore, PSA e declino. È un farmaco che può portare a seri effetti collaterali associati ai mineralcorticoidi come ipertensione o alterati livelli di potassio circolante, insieme a insufficienza epatica di diverso grado di severità. Altro farmaco simile come target d’azione è l’ENZALUTAMIDE, che a differenza dell’Abiraterone che deve essere somministrato 4 volte al giorno, viene somministrato una sola volta al giorno. Anch’esso ha mostrato in termini di sopravvivenza notevoli risultati. Tra i più comuni effetti collaterali dell’Enzalutamide troviamo asthenia/fatica, dolore, vampate di calore, infezioni delle vie urinary, ematuria e ipertensione.

Antonino Battaglia

Antonino Battaglia

Specialista in formazione presso la Scuola di Specializzazione in Urologia dell’Università degli Studi di Torino e dottorando in scienze biomediche..
Antonino Battaglia

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