Epidemiologia
Il tumore alla prostata (CaP) è il più comune tumore maligno nel maschio anziano in Europa. Esso rappresenta uno dei principali problemi di salute specialmente nei paesi sviluppati dove la popolazione anziana è sempre in aumento. L’incidenza è maggiore nei nel Nord ed Ovest Europa (> 200/100.000), e le incidenze nel Sud-est Europa è in continuo aumento, dove esiste ancora una differenza in termini di sopravvivenza.
Inoltre, durante l’ultimo decennio, la sopravvivenza a 5 anni per il PCa è in continuo aumento: dal 73.4% nel 1999-2001 all’83.4% nel 2005-2007. Solo in Veneto, per esempio, il CaP è il tumore più frequente negli uomini sopra i 50 anni e rappresenta, nel complesso, il 19,7% di tutte le neoplasie, con una incidenza osservata di circa 139 casi ogni 100.000 uomini (periodo 2005-2007). Dal 2003 tale incidenza sta diminuendo con una variazione media annua del -5,62%. La stima dei nuovi casi di CaP diagnosticati nel 2012 nella Regione Veneto è stata di 3.714. La sopravvivenza relativa, standardizzata, per il CaP nella Regione Veneto è risultata differente in base al periodo analizzato, in particolare: del 64% dal 1990-1994; del 79% dal 1995-1999 e del 88% dal 2000-2004, riportando un guadagno di circa il 20% in 10 anni. La sopravvivenza relativa a 5 anni dalla diagnosi dei casi incidenti nel periodo 2003-2007 è del 93,5%.

Classificazione
STADIAZIONE CLINICA
Nonostante i notevoli progressi delle tecnologie di imaging, l’obiettivo della stadiazione clinica ottimale non è ancora stato raggiunto, dal momento che, soprattutto nelle fasi iniziali, l’estrinsecazione del carcinoma prostatico è verificabile esclusivamente al microscopio. Il mezzo di stadiazione ideale dovrebbe possedere un elevato grado di accuratezza sia per la valutazione dell’estensione locale sia per la valutazione dell’estensione linfonodale e a distanza della neoplasia. Va comunque sottolineato come, a tutt’oggi, la stadiazione clinica risulti meno accurata rispetto alla stadiazione postchirurgica. La prognosi dei Pazienti con tumore alla prostata dipende fondamentalmente da fattori morfologici del tumore che riflettono le dimensioni e l’estensione della neoplasia, dall’aggressività biologica delle cellule tumorali (classificazione istologica e grading) e da fattori di laboratorio (come ad esempio il livello sierico del PSA).
Una corretta stadiazione rappresenta un presupposto imprescindibile per stabilire un’adeguata strategia terapeutica.
Il principale sistema di stadiazione è rappresentato dal TNM (Fig. 1).

Categoria T
T1: Tumore clinicamente non palpabile né visibile con la diagnostica per immagini:
T1a: diagnosticato casualmente dopo resezione di prostata (<5% del tessuto esaminato);
T1b: diagnosticato casualmente dopo resezione di prostata (>5% del tessuto esaminato);
T1c: diagnosticato mediante agobiopsia (eseguita per un PSA elevato).
T2: Il tumore è ancora confinato alla ghiandola prostatica e non supera la capsula, ma è cresciuto al punto da divenire palpabile alla esplorazione rettale:
T2a: tumore palpabile ad un solo lobo;
T2b: tumore palpabile ad entrambi i lobi.
T3: tumore localmente avanzato
T3a ha superato la capsula prostatica T3b ha invaso le vescicole seminali
T4: Il tumore ha infiltrato strutture adiacenti la prostata, quali il retto o la vescica, lo sfintere esterno o i muscoli della parete pelvica. In questo stadio possono comparire dei sintomi specifici.

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Fig. 1: sistema di stadiazione TNM: T

Categoria N:
Nx: i linfonodi regionali non possono essere definiti
N0: non metastasi nei linfonodi regionali
N1: metastasi nei linfonodi regionali
(linfonodi regionali: pelvici, ipogastrici, otturatori, iliaci e sacrali)
Categoria M:
M0: non metastasi a distanza
M1: metastasi a distanza
M1a: metastasi in linfonodi extra-regionali
M1b: metastasi ossee
M1c: metastasi in altre sedi con o senza metastasi ossee

GRADING
Il grading è ciò su cui il patologo si basa per trarre delle ipotesi sull’evolutività di un tumore. Oggi la classificazione più utilizzata è quella di Gleason, secondo la quale in ogni lesione sono individuati i due aspetti istologici più rappresentati; ad entrambe è associato un punteggio da uno a cinque, in ordine di crescente di gravità di aspetti morfologici. Il punteggio globale è dato dalla somma dei due, quindi da un minimo di (1+1, maggiore differenziazione) ad un massimo di 10 (5+5, minima differenzazione).

Il sistema di Gleason è considerato il sistema di riferimento internazionale per la valutazione del grading dei tumori della prostata, perché considera l’eterogeneità intrinseca di questa neoplasia e fornisce importanti informazioni sulla prognosi. Si basa sulla valutazione delle caratteristiche architetturali della neoplasia e in particolare sulla sua capacità di formare ghiandole e sulla sua maggiore o minore propensione a infiltrare il parenchima circostante.

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Fig. 2: il grading sec. Gelason

 

CLASSI DI RISCHIO
Il CaP è stato, inoltre, recentemente definito e classificato secondo delle classi di rischio. Le più comuni sono rappresentate dalla classificazione sec. D’Amico, quella della NCCN, il CAPRA score, e quella dell’EAU.
FATTORI DI RISCHIO
I fattori di rischio, che determinano un’aumentata probabilità di sviluppare il CaP, non sono ancora ben conosciuti, nonostante che l’aumento dell’età anagrafica, l’origine etnica, la familiarità siano stati ben identificati come fattori che influenzano un aumento del rischio di sviluppare un CaP. Infatti, nel caso un parente di primo grado abbia sofferto di CaP, il rischio di sviluppare un cancro sarà doppio e se due o più familari di primo grado siano stati affetti da CaP il rischio aumenterà dalle 5 alle 11 volte.
La sindrome metabolica è pesantemente ma in modo non significativo associata al rischio di sviluppare CaP e questa associazione varia con le aree geografiche. Tra le varie componenti che definiscono la sindorme metabolica (il body mass index, la dislipidemia e/o intolleranza glicidica, l’elavato livello di trigliceridi, il basso coslesteolo HDL) solo l’iperetensione e la circonfernza della vita superiore a 102 cm sono stati correlati ad un significativo rischio di sviluppare un CaP.In conclusione, la familiarità è un fattore importante per lo sviluppo del CaP, mentre i fattori ambientali possono avere solo un impatto sul rischio. Poche sono, quindi, le evidenza per suggerire un cambiamento dello stile di vita.

DIAGNOSI
PSA Antigene prostatico specifico
Il PSA è un enzima appartenente alla famiglia delle callicreine, dotato di attività serinproteasica. Esso viene classificato nella nomenclatura chimica come human kallicrein 3 (hK3). È prodotto dalle cellule ghiandolari della prostata e secreto nel liquido seminale, dove svolge un ruolo fisiologico preciso, contribuendo alla liquefazione della seminogelina e favorendo cosi la mobilità degli spermatozoi.
La presenza del PSA nel sangue va considerata accidentale e rappresenta la quota “sfuggita” inappropriatamente dalla ghiandola. Nel sangue il PSA, inteso come PSA totale, si trova in concentrazioni di circa tre ordini di grandezza inferiori rispetto alla concentrazione dell’antigene del liquido seminale. In condizioni d’integrità tissutale il PSA sfugge solo in minima quantità, mentre alterazioni anatomiche, che possono essere dovute a svariate cause patologiche, tra le quali naturalmente il carcinoma della prostata, inducono un maggior rilascio di PSA nel torrente circolatorio (Figura 3).
L’antigene prostatico specifico (PSA totale) è sicuramente il marker sierologico più utilizzato e più affidabile che viene attualmente impiegato nella pratica clinica e in oncologia. Diversi studi clinici hanno dimostrato che l’introduzione del PSA totale per la diagnosi precoce del tumore prostatico ha indotto una progressiva riduzione dell’incidenza della malattia in una fase già metastatica anche se alcuni studi hanno dimostrato anche che ha causato un sovratrattamento di alcuni Pazienti. Anche se il PSA totale ha rivoluzionato la diagnostica del carcinoma prostatico permettendone un riscontro sempre più precoce, il PSA totale non è un marker perfetto e manca soprattutto di specificità. Il PSA totale non è infatti un marker cancro specifico, ma piuttosto un marker d’organo e di patologia prostatica, sia maligna che benigna. Variazioni di PSA totale nel sangue possono essere determinate da un carcinoma prostatico, da un’infiammazione, da un trauma o da proliferazioni benigne. Altri fattori (attività fisica, eiaculazione, cistoscopia e biopsia prostatica) possono aumentare il valore del PSA totale nel sangue. Trattamenti farmacologici per l’ipertrofia prostatica, come la finasteride, al contrario, possono ridurre di circa il 50% il valore del PSA totale, mantenendo costante il rapporto fra PSA libero e totale. Due sono le osservazioni da riportare quando si vuole considerare la sensibilità e la specificità del PSA totale:
Se il 30% circa dei pazienti con PSA totale compreso tra 4 e 10 ng/ml è affetto da un carcinoma, la maggioranza dei soggetti, il 70% circa, non presenta alcuna patologia maligna della prostata (scarsa specificità).
Un numero significativo di soggetti (circa il 25%) con PSA totale nella norma (≤4.0 ng/ml) può essere portatore di un carcinoma prostatico (scarsa sensibilità).
Esplorazione digito-rettale (DRE)
La DRE rappresenta sovente il primo approccio diagnostico al paziente che presenti sintomatologia riferibile ad una patologia prostatica. Viene eseguita con il paziente in piedi, piegato in avanti con i gomiti sostenuti da un supporto rigido oppure in posizione genu-pettorale o in posizione supina. Con la DRE si apprezzano il tono dello sfintere anale, lo stato di ripienezza dell’ampolla rettale, le dimensioni, la consistenza, la configurazione della prostata, la persistenza del suo solco mediano, la simmetria fra i due lobi, la dolorabilità della ghiandola e l’eventuale presenza di un nodulo di diversa consistenza ghiandolare. Del nodulo si possono definire la sede, i margini, la superficie e la consistenza.
Viene definito “reperto rettale anormale” un aumento di consistenza della ghiandola prostatica associato o meno ad irregolarità della sua superficie o dei suoi margini. Con la DRE si riescono ad apprezzare solo tumori, di discreto volume, che originano nella zona periferica della ghiandola. Sfuggono, invece, quei tumori a partenza dalla zona centrale o che sono di limitate dimensioni e consistenza e che pertanto non determinano anomalie alla palpazione della ghiandola prostatica.
Va segnalato che, oltre al carcinoma, altre patologie non neoplastiche, quali la calcolosi, le prostatiti, la TBC, aree d’infarto, una reazione post-bioptica ed anche noduli d’ipertrofia, possono esserne responsabili di aumenti di consistenza focali della ghiandola prostatica e/o modificazioni dei suoi margini.
La presenza di un reperto rettale anormale è un’indicazione all’esecuzione di una biopsia prostatica in base al riscontro che circa il 18% dei pazienti con un carcinoma prostatico hanno avuto la diagnosi esclusivamente per la presenza di un reperto rettale anormale. D’altro canto, il reperto rettale, da solo, non ha un’adeguata accuratezza diagnostica e va associato al dosaggio del PSA.
La DRE può dunque essere ancora considerata come un’indagine diagnostica di prima linea, essendo semplice e non invasiva, ma presenta i grandi svantaggi della variabilità soggettiva e dell’impossibilità di apprezzare l’intera prostata, di conseguenza non va mai impiegata isolatamente per formulare una diagnosi di carcinoma prostatico.

Biopsia
La biopsia è un esame che può essere eseguito attraverso la via, transperineale e quella transrettale. Le due metodiche si differenziano oltre che per la tecnica, anche per le terapie profilattiche che vengono consigliate prima della manovra. Infatti per la biopsia transrettale è necessaria una terapia antibiotica profilattica prima dell’esecuzione dell’esame. Non esiste però alcuna differenze tra le due metodiche per quanto riguarda la detection rate (capacità di individuare un tumore).
I pazienti che usano una terapia farmacologica anticoagulante per altre malattie, sono a rischio di profuso sanguinamento, e richiedono pertanto particolari precauzioni. Essi devono, infatti, interrompere la terapia anticoagulante almeno una settimana prima della biopsia.
Altre conseguenze quasi obbligatorie sono rappresentate da ematuria ed emospermia, che però devono essere considerate transitorie.
Le indicazioni per la biopsia sono le seguenti:
– la biopsia dovrebbe essere ripetuta se la prima biopsia è da considerarsi sotto un livello di qualità standard (sotto i 6 prelievi, con frammenti piccoli o non leggibili);
– la re-biopsia prostatica è fortemente raccomandata alla presenza di ASAP (entro 6-12 mesi) alla prima biopsia, perché potrebbero avere un carcinoma non diagnosticato; questi pazienti se ulteriormente negativi e senza altri fattori di rischio dovrebbero essere attentamente seguiti.

TERAPIA
TRATTAMENTI DILAZIONATI: SORVEGLIANZA ATTIVA E VIGILE ATTESA
L’incidenza di CaP di piccole dimensioni, localizzati e ben differenziati è aumentata, soprattutto a causa del risultato dello screening con il PSA e all’utilizzo di schemi con prelievi multipli. Questi dati suggeriscono che molti uomini con un CaP localizzato non beneficiano nell’immediato di un trattamento definitivo, e che il 45% degli uomini con un CaP scoperto con screening opportunistico possono essere candidati ad un trattamento conservativo.
Inoltre, negli uomini con plurime comorbilità e una bassa spettanza di vita, il trattamento di un CaP più localmente avanzato può essere rimandato, con lo scopo di ridurre la perdita di qualità della vita correlata al trattamento del CaP. Sono state, pertanto, sviluppate due strategie per il trattamento conservativo del CaP allo scopo di ridurre l’overtreatment (definito come il trattamento della patologia senza che essa apporti beneficio nel benessere del paziente durante la sua vita): la sorveglianza attiva e l’atteggiamento di vigile attesa.
La sorveglianza attiva è anche conosciuta come “monitoraggio attivo”. Al contrario della vigile attesa, la sorveglianza attiva tende a ritardare il trattamento curativo del CaP piuttosto che a ritardare il trattamento palliativo dei sintomi.
La sorveglianza attiva è stata introdotta recentemente e consiste nella decisione di non trattare immediatamente il Paziente, ma al contrario nel rimanere sotto una stretta sorveglianza che sarà prolungata fino a quando non si manifesteranno eventuali elementi patologici che possano compromettere la spettanza di vita del paziente il trattamento che verrebbe, in questo caso deciso, sarebbe di tipo curativo.
La vigile attesa è anche conosciuta come trattamento dilazionato o trattamento legato ai sintomi. Questa terminologia è stata coniata nell’era pre-screening con PSA (prima del 1990) e si riferisce al trattamento conservativo del CaP fino alla manifestazione di una progressione locale o sistemica con una manifestazione sintomatologica immediata. A questo punto il paziente verrà trattato in modo palliativo mediante resezione endoscopica della prostata o altre procedure per la disostruzione urinaria, terapia ormonale o radioterapia per la palliazione dalle metastasi.

PROSTATECTOMIA RADICALE
Il trattamento chirurgico del CaP consiste nella prostatectomia radicale (PR). Tale chirurgia consiste nel rimuovere l’intera ghiandola prostatica tra l’uretra e la vescica e l’asportazione di entrambe le vescicole seminali con adeguato tessuto circostante per ottenere dei margini chirurgici negativi. Spesso questa procedura è associata ad una linfoadenectomia pelvica bilaterale. Negli uomini con CaP localizzato e un’aspettativa di vita superiore a 10 anni, lo scopo della PR deve essere quello di eradicare la malattia, mantenendo la continenza e, possibilmente anche la potenza sessuale.
La prostatectomia radicale retropubica e quella per via perineale sono eseguite con tecnica aperta. Più recentemente, sono state sviluppate tecniche mininvasive per via laparoscopica (LRP) e robotica (RARP).
La RARP sta progressivamente sostituendo la PR tradizionale come tecnica gold standard per il trattamento del CaP localizzato negli Stati Uniti e sta aumentandone l’utilizzo anche in Europa ed in altre parti del mondo. Questo trend si è sviluppato nonostante l’assenza di evidenze certe sulla superiorità della RARP rispetto ad altre tecniche più convenzionali.
Recentemente in approfondite revisioni della letteratura in cui sono stati messi a confronto i risultati della PR tradizionale con la LRP/RALP, le tecniche mininvasive sono risultate associate a minori perdite ematiche e quindi a richieste di trasfusione. Sembrano esserci, inoltre, discrete differenze tra le due tecniche in termini complicanze globali post-operatorie. La percentuale di margini positivi è equivalente tra le due tecniche ma sembra che i risultati funzionali siano un po’ migliori per le RARP.

RADIOTERAPIA
Non ci sono studi randomizzati che confrontano la PR con la radioterapia (EBRT) o la brachiterapia per il CaP localizzato. Il National Institutes of Health (NIH) afferma che l’EBRT offra gli stessi risultati in termini di sopravvivenza della chirurgia. Inoltre l’EBRT garantisce una QoL alla fine sovrapponibile a quella della chirurgia.

FAQ

Mio padre ha sofferto di tumore alla prostata, sono più soggetto ad averlo anch’io?

Si, la familiarità è tra i fattori di rischio del tumore di prostata. Il suo urologo potrà impostare per lei i controlli più opportuni.
Ho il PSA sopra il limite, ho il cancro? Il valore del PSA deve essere interpretato da un medico, valori di PSA elevati possono essere giustificati da più di una condizione patologica e non necessariamente dal cancro.

Mio padre ha sofferto di tumore alla prostata, sono più soggetto ad averlo anch’io?

Si, la familiarità è tra i fattori di rischio del tumore di prostata. Il suo urologo potrà impostare per lei i controlli più opportuni.
Ho il PSA sopra il limite, ho il cancro? Il valore del PSA deve essere interpretato da un medico, valori di PSA elevati possono essere giustificati da più di una condizione patologica e non necessariamente dal cancro.

Si è sempre impotenti dopo intervento per tumore della prostata?

Il grado di perdita di capacità erettile dipende dalla terapia a cui ci si sottopone, dalla situazione pre-operatoria e naturalmente dal grado di estensione della malattia.

Ogni quando va ripetuto il PSA?

Dipende dalla presenza o meno di patologia prostatica. In caso di semplici controlli in assenza di malattia una volta all’anno è più che sufficiente, in caso di controlli secondari a patologia il suo urologo di fiducia programmerà la cadenza più adeguata.

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